Il est souvent considéré comme un des plus grands mathématiciens du XXe siècle, au même titre que Henri Poincaré. Il a développé un large éventail d'idées fondamentales, que ce soit la théorie des invariants, l'axiomatisation de la géométrie ou les fondements de l'analyse fonctionnelle (avec les espaces de Hilbert).

L'un des exemples les mieux connus de sa position de chef de file est sa présentation de ses fameux problèmes qui ont durablement influencé les recherches mathématiques du XXe siècle. À l'occasion d'un congrès international de mathématiciens tenu en 1900 à Paris, il propose sa fameuse liste des 23 problèmes. Même au XXIe siècle, elle est considérée comme la compilation ayant eu le plus d'influence en mathématiques, devant les trois grands problèmes de l'Antiquité. Certains estiment qu'il s'agit de la meilleure liste de problèmes ouverts jamais produite par un seul mathématicien.

Hilbert et ses étudiants ont fourni une portion significative de l'infrastructure mathématique nécessaire à l'éclosion de la mécanique quantique et de la relativité générale.

Il est aussi connu comme l'un des fondateurs de la théorie de la démonstration, de la logique mathématique.